2026年5月18日，国际学术期刊Nature Communications刊发了上海交通大学化学化工学院顾宏周研究员及合作者的一项研究成果，题为“Scalable and sustainable manufacturing of functional DNA nanoassemblies via self-folding circular single-stranded DNA”。
该研究围绕生命健康和信息科学领域功能核酸材料“难规模化、难低成本制造、难稳定生产”的关键瓶颈，构建了一种基于环状单链DNA自折叠的功能DNA纳米结构生物制造新策略，实现了功能DNA纳米材料的高纯度、低成本、可规模化生产，并成功验证了其在一致性、稳定性及病毒中和等方面的优异性能，为DNA功能材料从实验室构建迈向工程化制造及其在信息科学和转化医学中的应用提供了新的技术路径。
上海交通大学化学化工学院为论文第一完成单位。上海交通大学顾宏周研究员、厦门大学宋彦龄教授和香港大学陈鸿霖教授为共同通讯作者；翟婷婷、刘斯文、雷丹彤、宋婷和谭雋怡为共同一作。
1. 从“拼积木”到“自动折纸”：DNA功能材料的发酵式制造新策略
携带信息的DNA可以像“纳米积木”一样被精准组装成各种功能结构，用于病毒检测、药物递送、分子诊疗和信息存储等领域。然而，传统DNA纳米技术通常依赖几十甚至上百条DNA短链共同拼装，不仅成本高、步骤复杂，还容易出现错配、缺件等问题；尤其在规模化生产过程中，复杂的酶处理和后续纯化步骤往往比真正的“制造”本身更加耗费成本与资源，成为制约DNA纳米技术走向产业化的重要瓶颈。
针对这一问题，研究团队提出了一种“单链自折叠”制造新策略：利用一条经过特殊设计的环状单链DNA（cssDNA）直接编码整个功能纳米结构，使其经过一步退火即可自动折叠成目标结构，无需复杂后处理；同时，研究人员进一步将cssDNA与工程化噬菌体生物合成体系结合，使细菌能够像“发酵生产”病毒DNA一样持续输出目标结构前体（图1）。在50升发酵体系中，研究团队一次性获得119 mg目标cssDNA，实现亚克级实验室规模生产，实验室条件下成本约为每毫克6美元。研究构建的三角形DNA纳米结构cssTri3a正确组装率高达97%，显著高于传统多链组装体系的约51%，显示出该策略在制造一致性、成本控制及工程化放大方面的显著优势。
图1. 基于cssDNA自折叠的功能DNA纳米材料合成制备示意图
2. 环状DNA让纳米结构更稳定、更适合储存和体内应用
除了更容易制造，环状DNA拓扑本身还赋予了纳米结构更强的稳定性。实验发现，相比传统多链DNA纳米结构，cssDNA来源结构在室温储存、血清环境以及核酸酶消化条件下均表现出明显更强的抗降解能力（图2）。在血清实验中，传统结构24小时后仅剩不到20%的完整结构，而cssDNA结构仍保留约60%。研究人员认为，这种优势与环状DNA天然更耐核酸酶降解有关，也意味着其在未来体内递送、分子诊疗、核酸药物和信息存储等方向具有更好的应用潜力。
图2. 环形单链自折叠结构cssTri3a与传统多链组装结构msTri3a的稳定性对比
3. 不只是一个结构：新平台可“批量生成”多种DNA功能材料
为了验证这一制造策略并非只适用于单一结构，研究团队进一步构建并生物合成了10种不同类型的cssDNA功能纳米结构，涵盖三角形、紧凑型三角形、直线型、四边形以及更大尺寸的多价三角结构等多种几何构型（图3a-c）。这些结构的尺寸从14到28纳米不等，所携带的病毒识别适配体数量和排布方式也各不相同，显示出该平台在结构设计上的高度可编程性与通用性。
实验结果表明，这些不同结构均能够通过同一套“cssDNA生物合成—单链自折叠”流程高效制备，无需额外纯化即可直接形成目标结构，组装效率普遍达到93%–98%。原子力显微镜进一步证实，各类结构均具有良好的均一性和准确的空间构型。与此同时，多批次独立生产结果显示，不同DNA纳米结构在序列保真性、结构完整性、几何参数以及病毒结合性能（图3d-e）等方面均保持高度一致，表明该策略不仅适用于单一案例，而是具备面向多种DNA功能材料的大规模、标准化制造潜力。
图3. 新平台批量合成制备多种类型的cssDNA功能纳米结构
4. cssDNA功能纳米结构展现出强效抗病毒潜力
为了验证该平台不仅“能造”，而且“有用”，研究团队进一步将cssTri3a用于新冠病毒中和研究。该结构三个顶点携带可识别SARS-CoV-2刺突蛋白的DNA适配体，并通过与病毒表面三聚体Spike蛋白形成“三对三”多价结合，大幅增强结合能力。
实验结果显示，cssTri3a对新冠病毒RBD的结合能力比单个适配体提高约250倍，对假病毒的中和效率达到90%，并在真实Omicron BA.5感染仓鼠模型中显著降低肺部病毒水平和组织损伤（图4）。研究团队认为，这意味着DNA纳米结构正逐渐从“实验室可设计结构”迈向“可规模制造的功能材料平台”，未来有望应用于生物传感、药物递送以及信息存储等多个方向。
图4. cssTri3a对SARS-CoV-2 Omicron BA.5的结合能力及其体内外抑制效果评估
综上所述，本研究提出了一种基于环状单链DNA自折叠与噬菌体生物合成相结合的功能DNA纳米结构制造策略，可高效、一步实现功能DNA纳米材料的自组装与规模化制备。该策略具有高度通用性，适用于多种不同尺寸、形貌及功能化DNA纳米结构的构建。更重要的是，该体系从制造流程层面减少了复杂酶处理与后续纯化步骤，实现了DNA纳米材料从“结构设计”到“工程化生产”的深度整合。该策略不仅显著提升了DNA纳米结构的制造一致性、稳定性与可扩展性，也为功能核酸材料的大规模创制与转化应用提供了新的技术路径，有望推动DNA纳米技术从实验室研究进一步迈向产业化与生物医学、信息科学应用。
该研究得到国家自然科学基金委青年项目A类、全国重点实验室自主课题、上海基础研究先行区计划等的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73464-8
